Farmaco contro il tumore del pancreas metastatico, che cosa c’è da sapere

Un farmaco sperimentale che disattiva un bersaglio proteico particolarmente ostico da attaccare ha raddoppiato, in uno studio clinico controllato, la sopravvivenza di pazienti affetti da tumore del pancreas metastatico, portandola da 6,7 ​​mesi a 13,2 mesi. Del trattamento – il daraxonrasib, una pillola per la quale si sta cercando l’approvazione – si parla da mesi, ma i risultati del trial sono stati presentati ufficialmente il 31 maggio al Congresso Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), evento di riferimento per la società oncologica mondiale, dove sono stati accolti con una standing ovation e commozione generale. Nello stesso momento, sono stati pubblicati su una delle più prestigiose riviste mediche, il New England Journal of Medicine.

La ricerca ha coinvolto 500 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (il tumore del pancreas a più alta incidenza) metastatico, che avevano smesso di rispondere alla chemioterapia. Si tratta di una forma di cancro molto aggressiva, ad alto tasso di mortalità e spesso scoperta già in fase avanzata. I partecipanti sono stati assegnati casualmente a ricevere daraxonrasib (248 pazienti) o chemioterapia (252 pazienti). 

In media, il gruppo che aveva assunto daraxonrasib ha avuto una sopravvivenza di altri 13,2 mesi, contro i 6,7 mesi del gruppo di controllo. Il trattamento, è bene precisarlo, non è una cura: con il tempo smette di fare effetto, alcuni pazienti non rispondono e non è esente da effetti collaterali (eruzioni cutanee, nausea, screpolature sulla punta delle dita, affaticamento).

Ma quei mesi di vita guadagnati fanno la differenza: non solo per i pazienti e per le loro famiglie, a cui rimane più tempo da trascorrere insieme, ma perché è la prima volta da decenni che un farmaco riesce a prolungare la sopravvivenza di chi è affetto da tumore del pancreas avanzato.

Quanto agli effetti avversi, soltanto l’1% dei partecipanti allo studio clinico ha sospeso il trattamento con daraxonrasib, contro l’11% dei pazienti sottoposti a chemio. Oltre a risultare più sopportabile rispetto alla chemio, il medicinale orale ha una più facile somministrazione: lo si può assumere a casa e senza ricoveri ospedalieri. 

Più del 90% dei casi di adenocarcinoma duttale pancreatico sono causati da mutazioni della famiglia di geni RAS, e in special modo dalla forma KRAS, che ne guida insorgenza e progressione. Il gene KRAS spinge le cellule a produrre proteine che si attivano quando una cellula ha bisogno di replicarsi. Di solito, le proteine KRAS sono “spente”, ma le mutazioni che causano il cancro le bloccano in uno stato “acceso”, facilitando la proliferazione incontrollata di cellule tumorali.

Negli ultimi anni è stato tentato lo sviluppo di molti farmaci mirati contro queste proteine mutate, ma il tumore del pancreas sviluppa rapidamente resistenza contro questi medicinali inibitori.

La superficie della proteina KRAS è infatti notoriamente liscia e priva di cavità nelle quali i farmaci antitumorali che dovrebbero disattivarla si possano incastrare. Ecco perché l’idea di colpirla ha sempre rappresentato la sfida per eccellenza nella ricerca di farmaci efficaci contro il tumore del pancreas.

Il daraxonrasib è un nuovo tipo di inibitore di Ras, chiamato inibitore multiselettivo: è cioè in grado di affrontare uno spettro molto ampio e diversificato di proteine Ras mutate, e di farlo, come spiegato sul New York Times, «quando queste si trovavano nello stato “attivo”, sia nelle cellule sane che in quelle cancerose, commutando lo stato “attivo” in “inattivo”».

«Il farmaco agisce come una sorta di collante molecolare: si lega a una proteina presente nelle cellule formando un complesso che si aggancia alla proteina Ras quando questa è nel suo stato attivo, bloccandola. Quando questa proteina ha un’attività elevata manda infatti segnali che fanno proliferare il tumore» ha spiegato Chiara Cremolini, oncologa responsabile del programma sperimentazioni all’azienda ospedaliera universitaria di Pisa, uno dei 4 centri italiani che hanno preso parte allo studio internazionale. «È in questa fase che va bloccata e sapevamo che riuscirci su uno spettro ampio di casi sarebbe stato molto rilevante dal punto di vista clinico. Con questa sperimentazione, finalmente siamo sulla buona strada».

Mentre il farmaco è in attesa dell’approvazione da parte della FDA statunitense e dell’EMA, l’Agenzia europea per i medicinali che ha dato al daraxonrasib la designazione di “farmaco orfano” (vedi), per accelerare i tempi di valutazione del dossier, alcuni degli autori dello studio hanno chiesto all’azienda produttrice del farmaco, la Biotech statunitense Revolution Medicine, che il farmaco possa essere dato in uso compassionevole a pazienti con tumore al pancreas in centri specializzati anche in Europa.

«Il passo successivo al quale ora puntiamo è quello di poter anticipare l’uso del farmaco anche ai pazienti in fase più iniziale di malattia e non metastatici, con l’obiettivo futuro di poter arrivare anche alla guarigione» ha spiegato all’ANSA Cremolini. Dunque, poter somministrare il medicinale a pazienti in una fase più precoce della malattia, operati ma senza metastasi: la sperimentazione partirà la prossima estate.

Futuri test riguarderanno inoltre la combinazione del daraxonrasib con altri farmaci, per capire se si possano ottenere effetti più duraturi.

Inoltre, poiché mutazioni dei geni Ras sono coinvolte anche in altri tipi di cancro, come quello dei polmoni o del colon-retto, i risultati potrebbero aprire a scoperte anche per queste malattie. Secondo il Guardian, farmaci simili sarebbero in sperimentazione per il cancro ai polmoni e al colon.